解密黑死病：一场基因“进化”带来的旷世之灾
作者：[英]亚当·卢瑟福，译者：严匡正
本文节选自《我们人类的基因：全人类的历史与未来》
黑死病在人类历史上的第一次大规模席卷，导致了罗马帝国约2500万人死亡，而罪魁祸首正是鼠疫杆菌。
第二次黑死病大潮同样来自东方。在伦敦的两大标志性建筑史密斯菲尔德肉类市场（Smithfields meat market）和巴比肯剧院（Barbican Theatre）之间，是东史密斯菲尔德墓地自1986年起，人们一直在挖掘这里。庄严繁华的伦敦外表之下，如今精致时尚的这里，掩埋着一段可怕的故事。在1348年至1350年间，伦敦土葬了大量死者。当时，黑死病从欧洲大陆蔓延到了英国，截至1350年，它已经夺去了英国三分之一人口的生命。这个墓地就是伦敦黑死病死者被大批埋葬的第一个地方。
与其说它是墓地，不如说是人类尸体的堆积场。从当时的社会意义来看，基督葬礼的程序是必要的。不过伦敦人的死亡速度实在太快，埋葬死者的人手严重不足。有人估计死亡的人数大概在每天200 人。因此，史密斯菲尔德被匆忙划为数千名死者的土葬地，丧葬仪式也只好统一举行。它被称作“ 灾难墓地”，里面的尸体有些被整齐地排列好，另一些只是随意摆放就被匆匆埋葬。被埋葬人群的比例，与14 世纪人口的死亡比例很不一样。实际上，它反映的是当时活着的人口比例。墓穴中有四分之一都是儿童，大部分不足5 岁。剩下的是成年人，其中多数也不到35岁。这个比例证明，黑死病的蔓延迅速而猛烈，杀死了大量本来健康的人类。
约翰内斯· 克劳斯（Johannes Krause）从墓穴中提取了DNA，不过他的团队研究的是疾病，而不是人类。他们第一次获得了伦敦黑死病的鼠疫杆菌的完整基因序列，揭露了鼠疫杆菌的进化，以及它所经历的可怕旅途。更早的一项研究已经证实，与公元541年的君士坦丁堡黑死病一样，14 世纪40 年代的黑死病同样源自中国。利用公开的基因序列数据库，我们可以将历史和遗传的信息进行比对。我们发现，在5 年的时间里，鼠疫杆菌从中国来到了现在的俄罗斯，然后抵达君士坦丁堡、墨西拿（Messina）、热那亚（Genoa）、马赛、波尔多（Bordeaux），最终来到伦敦。所有这些港口城镇都被鼠疫当作根据地，借以进军内陆。一路上，鼠疫杆菌大约杀死了500 万人。
14 世纪黑死病之后的几个世纪中，一波又一波的黑死病暴发继续削减着人类的数量，直到1666 年伦敦大火之后，这种流行病才被扑灭。克劳斯的研究也显示，黑死病从未真正消失，如今鼠疫杆菌造成的症状和当年依旧一模一样。
接下来让我们回到人类的DNA。黑死病给整个欧洲的楼房、教堂和堆积尸体的墓地都留下了黑色的印记。这股自然的力量是如此强大，攻击性十足，也会给我们的DNA 留下印记。在2014年的一次研究中，科学家发现在欧洲人的免疫系统中，存在着进化选择的压力带来的印记。罗马人的先祖来自印度西北部，尽管他们通过各种途径来到了欧洲，并在11 世纪时永久定居在了东欧。对于研究古遗传学的学者而言，这是一种不同寻常、意义非凡的人口结构，因为罗马尼亚的欧洲人和罗马尼亚的罗马人之间没有过多的接触。而且至少这1,000 年来，两种人都处在同样的环境、同样的气候和同样的进化压力之下。在自然的力量中，黑死病属于强大的一种。由印度人与欧洲人组成的团队研究了黑死病对我们DNA 的影响。荷兰遗传学家米哈伊· 内特阿（Mihai Netea）与罗马尼亚、西班牙和印度科学家一起，从公开的基因组数据中探查了各种免疫基因，研究了20 万种单核苷酸多态性——这些差别导致了我和你还有其他人之间的许多差异。在数据库中，他们找到了一些基因经历正向选择导致进化的证据。这个过程被称作“ 选择性清除”，在第一章已经有过详细阐述。该现象在罗马人曾经的故乡印度西北部（以及非洲和中国）都没有出现过。罗马人和欧洲人的正向选择迹象，以及基因交流的缺乏，证明在过去1,000 年里，这两种人有着类似的进化驱动力，而印度人没有经历这种驱动力。黑死病从来没有给南亚次大陆的人们带来欧洲那样深切的灾难，而死亡的压力是进化的巨大驱动力。这是否是运气导致的，欧洲人如今又是否天生带有对鼠疫杆菌的免疫力，目前还不得而知。
研究结果暗示了很强的关联性，不过内特阿的团队还是进行了仔细的梳理。针对黑死病，DNA 上出现明显进化的区域有一系列基因，它们被称作Toll 样受体（Toll-like Receptors, TLRs）。TLR 编码的蛋白质位于巨噬细胞或岗哨细胞（sentinel cells）等免疫细胞的表面，警惕地等待着拥有特定标志的微生物的到来。一旦识别出入侵者，免疫警报就会拉响，保护我们的免疫系统就会激活。TLR1、TLR2、TLR6 和TLR10 共同作用，就可以识别鼠疫杆菌，罗马人和罗马尼亚人在这片区域的基因出现了轻微但可以观察到的进化，而世界上其他地方的人都没有。黑死病就这样给我们的基因留下了印记。
普罗科匹厄斯的《秘史》中，对君士坦丁堡的黑死病，以及它引发的症状如发热、腋下和胯下的肿胀等，进行了详细的描述。不过随着我们越来越擅长从古代的遗骸中提取DNA，对过去的了解也深刻和丰富了许多。这些遗传信息告诉了我们一个不同的故事。截至本书英文版出版时，关于这次大规模死亡的最新研究报告，是丹麦遗传学家西蒙· 拉斯马森（Simon Rasmussen）在2015年秋天发表的。与之前研究墓穴中鼠疫杆菌的遗传痕迹不同，他的团队调查了欧洲青铜时代的各个墓穴中101 个人的基因组。这项技术展现了古遗传学过去几年的发展，因为研究人员非常有效率地从遗骸的牙齿上获得了890 亿段DNA 的片段。就像所有的古DNA 一样，很多片段被污染了，还有很多不是人类的DNA。其中一些可能来自利用腐烂尸体繁殖壮大的生物体。一些可能还存在于活着的人体身上，它们大部分可能是无害甚至有益的细菌，数量远超人类的细胞数。还有一些可能是有害的病原体，甚至是能吞噬病原体的生物。在研究中，科学家需要搞清楚自己寻找的是什么。
拉斯马森从这群DNA 碎片中，找到了波兰、俄国、爱沙尼亚和亚美尼亚的鼠疫杆菌的基因组。拉斯马森的团队解码了这些鼠疫杆菌的基因组， 将之与其他菌株， 以及相近的物种假结核耶尔森氏菌（Yersinia pseudotuberculosis）进行了对比。后者是一种存活在土中的细菌，致病性不强。通过比对，研究人员知道了这些细菌是何时出现分化的， 并计算了它们最近共同祖先的存在时间。最后的结果是5,783 年前，尽管这比最早记载的感染案例要提早了几千年。不过通过这些基因残骸，拉斯马森设法找到了编码大约55 种已知蛋白质，赋予现代鼠疫杆菌致命毒性的DNA 片段。只有一种蛋白质对应的片段没有找到，它叫作耶尔森菌鼠毒素（Yersinia Murine Toxin, YMT）。这种毒性蛋白质可以让鼠疫杆菌成功存活在跳蚤的肠子里而不会被消化，如此一来，跳蚤才能传播鼠疫。但这种鼠毒素5,000 年前并不存在，根据计算，它是在公元前1000 年左右出现的，而且还是其他细菌“捐赠”给鼠疫杆菌的。这种情况被称作侧向基因转移（lateral gene transfer），也是细菌进化的重要途径。细菌可以伸出菌毛，其上附带的一小段DNA 可以整合到另一种细菌的基因组里。那么，青铜时代的鼠疫杆菌无法通过跳蚤来感染，它们的其他基因也还没有进化出产生完全版黑死病的能力，因此，它们造成的感染可能无法导致腹股沟肿胀这种最为致命的形式，而是引发肺炎和败血症。大概8,000 年前，由于农业的诞生，欧洲人口波动很大，繁荣和萧条交替出现。其中一次的萧条大概发生于公元前4000 年至公元前3000 年之间，现在我们知道那时已经存在鼠疫杆菌了。因此，我们有理由推测鼠疫杆菌可能影响了那段时间欧洲的发展，尤其是考虑到它们在有记载的历史中造成了那么高的死亡率。
鼠疫纠缠我们的时间，可能比我们能记住的时间还要久远许多。它是目前所知在历史上最为致命的细菌，如今仍然困扰着我们——就在2015 年，美国的北卡罗来纳州仍然出现了感染的案例。这些菌株与在伦敦东部墓穴中发现的品种几乎一模一样，但是感染的严重程度却轻了很多。这不是因为鼠疫杆菌的DNA 出现了变化，也不是因为现代医学的治疗手段高超，而是因为我们已经更善于应付它们，无论是在基因上、社会上还是文化上。流行病总是有暴发的可能，但鼠疫已经不太可能像历史上反复做到的那样席卷整片大陆。鼠疫杆菌仍然存活在地球上，而且可能还会长久存在下去，但我们已经拔掉了它的大部分毒牙。
讽刺的是，鼠疫杆菌根本不在意我们。它们主要凭借喜爱的宿主跳蚤，在小型哺乳动物身上来来去去地存活并繁衍着，也不会给它们造成特别的伤害。我们确实会被跳蚤和虱子叮咬，但是被叮咬的频率也远远低于那些多毛的哺乳类远亲。鼠疫杆菌这5000年来，跳蚤肚子里的鼠疫杆菌，抱着通过自然选择的普世法则生存下去的单纯愿望，它们改变了自己的基因，向我们出招了，而我们的基因随之出现改变作为回应。欧洲乃至全世界的历史，就这样记录在了我们的DNA里。
科教信息科 白鹤鸣 编辑
